血小板活性化因子の骨粗鬆症への関与

　血小板活性化因子(platelet-activating factor, 以下PAF)が気管支喘息、アナフィラキシーショック、急性呼吸窮迫症候群などの疾患に大きな役割を果たしていることは、当教室の研究によって明らかにされました。しかし骨吸収に関連する疾患については、関節炎や歯周病などでPAFが多く産生されていることは報告されているものの、PAF役割については今まで解明されていませんでした。

　閉経後骨粗鬆症は、骨吸収性疾患の１つであり、卵巣機能の低下とともに血液中のエストロゲンレベルが急激に減少することにより引き起こされます。エストロゲンがなくなると、骨代謝回転が増加して骨の形成・吸収（リモデリング）のバランスが崩れ、その結果骨吸収の方が活発となり骨折の危険性が増大してしまいます。私たちは今回、PAF受容体欠損（PAFR-KO）マウスを用いて、卵巣摘除による閉経後骨粗鬆症モデルの実験とそれに関連したin vitroの実験を行って、PAFの骨粗鬆症における役割を明らかにしました。

　卵巣摘除マウスの骨のレントゲン写真観察、骨密度測定および組織学的解析の結果から、野生型マウスに比較してPAFR-KOマウスは卵巣摘除されても骨吸収がおきにくい、すなわち高代謝回転型骨粗鬆症になりにくいことがわかりました（図１、２）。

　さて、骨組織でPAFは産生されているのでしょうか？骨リモデリングに関連する主な細胞は骨芽細胞と破骨細胞です。合成に重要な酵素Lyso-PAFアセチルトランスフェラーゼの活性は骨芽細胞にはほとんどなく、破骨細胞に高いレベルで認められました（図３）。さらに、破骨細胞をサイトカイン(TNF-αおよびIL-1β）で刺激すると、この酵素活性は増加しました。破骨細胞は骨芽細胞から指令を受けて、骨を壊すことだけに専念する受け身的な細胞ですので、メディエーターを破骨細胞自身が産生するのは驚きです。

　ではPAF受容体は骨芽細胞と破骨細胞のどちらに発現しているのでしょうか？ノーザンハイブリダイゼーションによりPAF受容体は骨芽細胞ではなく破骨細胞に発現することがわかりました（図４）。実際、破骨細胞でのみPAFによる細胞内カルシウム濃度の上昇が認められました（図５）。このように、骨芽細胞には発現せず、破骨細胞のみに発現している受容体はまれで、カルシトニン（甲状腺から分泌されるホルモン）以外知られていませんでした。PAFは破骨細胞によって産生されるので、骨組織でオートクライン・パラクラインに作用する唯一のメディエーターであるといえるでしょう。

　PAFの破骨細胞に対する作用は、生き残り作用(survival)とカルシウム吸収促進であることもわかりました（図６）。もともとIL-1にはこれらの作用があることが知られていましたが、PAF受容体が機能しない状態ではIL-1の作用は減弱されました（図７）。骨の器官培養の結果からも同様に、IL-1の骨吸収効果の一部はPAFを介していることがわかりました（図８）。

　エストロゲンのレベルの低下はTNF-αやIL-1などのサイトカインの産生を増加させるという報告があります。従って、私たちのデータをまとめると、閉経後骨粗鬆症において、①エストロゲンレベルの低下により作られたサイトカインが破骨細胞のLyso-PAFアセチルトランスフェラーゼ活性を上げる、②PAF産生が増加する、③PAFは骨芽細胞を介さずに破骨細胞に作用する、④骨吸収が促進される、という過程でPAFは骨粗鬆症を悪化させると考えられます(図９)。