東京大学医学部生化学教室
東京大学大学院医学系研究科 分子細胞生物学専攻 生化学分子生物学 細胞情報部門
Department of Biochemistry and Molecular Biology, Faculty of Medicine, The University of Tokyo
東京脂質談話会 - 過去の要旨
- 第128回東京脂質談話会
日時 ： 平成18年10月18日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部教育研究棟6階 細胞情報学教室セミナー室
演者 ： 有田 誠 先生（さきがけ「代謝と制御」専任研究員）
演題 ： 炎症を緩和する脂質メディエーター - オメガ３脂肪酸由来のResolvinとProtectin -
要旨 ： 炎症反応は感染症等に対する重要な生体防御システムである。一方で生物は、生じた炎症反応を積極的に収束することで恒常性を維持している。炎症の収束過程における脂質代謝の研究から、抗炎症性の新規メディエーターResolvinとProtectinが見いだされ、これらがEPAやDHAなどのオメガ３脂肪酸を前駆体として体内で生成する事が明らかになった。これらの抗炎症性脂質メディエーターは、オメガ３脂肪酸の多彩な作用の一部を分子レベルで説明し、さらに炎症性疾患、感染症などに対する新しい創薬への応用が期待される。
- 第127回東京脂質談話会
日時 ： 平成18年7月19日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部教育研究棟6階 細胞情報学教室セミナー室
演者 ： 鈴木 聡 先生（秋田大学医学部 分子医科学 教授）
演題 ： 組織特異的遺伝子欠損マウスを用いたPTEN/PI3キナーゼ経路による生体制御
要旨 ： PTENはPIP3を主な基質とする脂質ホスファターゼで、PI3キナーゼの経路を負に制御する。我々はこれまでにT細胞、肝細胞、ケラチノサイト、前立腺上皮細胞、膀胱上皮細胞などにおけるPTEN欠損が発癌に導くことを見出した。またさらに、PTENは血管内皮細胞やNKT細胞などのparaneoplasticな細胞においても作用し、癌の進展を防御する働きがあることを見出した。
- 第126回東京脂質談話会
日時 ： 平成18年4月19日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部教育研究棟6階 細胞情報学教室セミナー室
演者 ： 花田 賢太郎 先生（国立感染症研究所・細胞化学部）
演題 ： CERTを介した細胞内セラミド選別輸送
要旨 ： 脂質の代謝や機能発現にはそれに相応しい場所への的確な移動が不可欠であるが、膜脂質の選別輸送メカニズムはどのタイプの脂質分子に関してもほとんど未知のままである。小胞体で合成されたセラミドはゴルジ体に移行してSMへと変換される。我々は、セラミドの細胞内輸送が欠損したCHO細胞変異株を分離・解析し、本変異株を相補する遺伝子を機能回復探索法によって同定した。本遺伝子産物CERTは、約70 kDaの細胞質タンパク質であり、PI4Pを認識してゴルジ体にターゲットするドメイン、小胞体と相互作用するペプチドモチーフ(FFAT motif)を持つドメイン、セラミドの膜間転移活性を持つドメインから形成されていることなどを示し、CERTが特異的にセラミドを小胞体膜から引き抜いてゴルジ体膜に受け渡すというモデルを提唱している。
- 第125回東京脂質談話会
日時 ： 平成18年1月25日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部教育研究棟6階 細胞情報学教室セミナー室
演者 ： 脊山 洋右 先生（お茶の水女子大学生活科学部食物栄養学科）
演題 ： フェロモンを求めて：ハーダー腺の教え
要旨 ： 1930年にシリアの高原で12匹の子供を連れたゴールデンハムスターが偶然見つかった。眼窩内にあるハーダー腺は脂質であるアルキルジアシルグリセロールを分泌し、その組成には著しい雌雄差が見られるが、これは核内のアンドロジェン受容体を介してアシルCoA脱水素酵素の発現調節が行われた結果であることを明らかにしてきた。ゴールデンハムスターの行動パターンを考慮すると、この外分泌される脂質がフェロモンとして働いていることが示唆され、鋤鼻器官にその受容体が存在するのではないかと思われる。
- 第124回東京脂質談話会
日時 ： 平成17年10月12日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 島野 仁 先生（筑波大学大学院人間総合科学研究科 内分泌代謝糖尿病内科）
演題 ： エネルギー転写因子SREBPファミリー
要旨 ： 過剰な栄養摂取がいかに脂肪酸合成を誘導するか、そのメカニズムの追求のため脂肪酸合成転写因子SREBP-1cの解析を展開している。この倹約転写因子は生理的制御のみならず 糖や飽和脂肪酸により活性化し、脂肪肝、高脂血症、インスリン抵抗性、分泌不全を引き起こしメタボリック症候群や糖尿病の病態にも関与していることが動物実験で示唆された。 さらにSREBPは、代謝を超えて細胞増殖や周期など生命現象の制御に広く関与しているようである。
- 第123回東京脂質談話会
日時 ： 平成17年7月27日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： Professor Jerold Chun, MD, PhD （Department of Molecular Biology, Helen L. Dorris Child and Adolescent Neruopsychiatric Disorder Institute, The Scripps Reserch Institute）
演題 ： Physiological and pathophysiological roles of lysophospholipid signaling
要旨 ： Lysophospholipids have been shown in recent years to be signaling molecules that bring about diverse effects through cognate G-protein coupled receptors. There are now at least 9 receptors that mediate effects of LPA or S1P, and a range of approaches has been directed at determining the physiological and pathophysiological roles of this lipid signaling system, including pharmacological and genetic strategies. I will discuss examples of lysophospholipid signaling that have clear medical relevance, from neural and non-neural models. Neural models include neuropathic pain, multiple sclerosis and effects on neural stem/progenitor cells. Non-neural phenomena include a wide range of organ systems, and a recent study demonstrating linkage between implantation and fertility via the third LPA receptor, LPA3, will be discussed.
- 第122回東京脂質談話会
日時 ： 平成17年4月20日（水）19時〜20時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 大須賀 淳一 先生（東京大学医学部糖尿病・代謝内科）
演題 ： リパーゼの多様性に関する分子生物学的研究
要旨 ： 中性脂質を水解するリパーゼは、肥満、高脂血症や動脈硬化の病態形成に関与している可能性がある。我々はホルモン感受性リパーゼ（HSL）に着目して、遺伝子タゲティング等の手法を用いてHSLの病態生理学的意義について検討を行ってきた。その結果、HSLは脂肪細胞のトリグリセリドを水解する唯一のものではなかった。また、HSL欠損は脂肪細胞の分化に抑制的に働き肥満に抵抗性の表現型を呈した。脂肪細胞に内在する新規リパーゼの同定もあわせて紹介したい。
- 第121回東京脂質談話会
日時 ： 平成17年1月19日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 青木 淳賢 先生（東京大学大学院薬学系研究科）
演題 ： 生理活性脂質リゾホスファチジン酸（LPA）と着床
要旨 ： リゾリン脂質性のメディエーター分子の代表格であるリゾホスファチジン酸 (LPA) は、細胞増殖、細胞遊走促進など多彩な作用を発揮し、スフィンゴシン１リン酸（S1P）とともに大いに注目されている。その作用は、主に４つのＧ蛋白質共役型受容体 (GPCR) LPA1, LPA2, LPA3, LPA4 を介して発揮されていると考えられている。我々は、これまでLPA3 を同定し、他のLPA 受容体には存在しない固有のリガンド特異性を持つことを示してきた。また最近、LPA3 欠損マウスを解析し、雌のホモ欠損マウスは着床時期、着床時の胎児の配列に異常があることが明らかになった。講演では、最近明らかになりつつあるLPA産生酵素との関係についても考察したい。
- 第120回東京脂質談話会
日時 ： 平成16年7月21日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 深田 吉孝 先生（東京大学大学院理学系研究科 生物化学専攻）
演題 ： G蛋白質のイソプレニル化による細胞内情報伝達の制御
要旨 ： ３量体型あるいは単量体型のG蛋白質は、C15あるいはC20のイソプレノイドによって翻訳後に修飾されており、G蛋白質を介した情報伝達において重要な機能をもっていると考えられている。視細胞G蛋白質γサブユニットのファルネシル（C15）化はトランスデューシンの機能発現に必須であるが、その生理的役割には未だに謎が多い。私共は、蛋白質間の情報伝達におけるC15の作用モードや、C20でなくC15である生理的意義について、光親和標識や遺伝子ターゲティングを用いた解析を通してin vitroとin vivoの両面から研究している。
- 第119回東京脂質談話会
日時 ： 平成16年4月21日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学 医学部教育研究棟13階 第6セミナー室
演者 ： 山下 純 先生（帝京大学薬学部）
演題 ： リン脂質の脂肪酸転移反応の分子機構とその意義
要旨 ： 生体膜を構成するグリセロリン脂質の脂肪酸は固定されたものではなく、常にある種の条件で移動、転移している。脂肪酸転移反応は、リン脂質の脂肪酸組成を変化させるなど、生体膜の性質、機能と密接にかかわっていることが考えられる。脂肪酸の転移反応に関与する反応系には、様々なアシルトランスフェラーゼやトランスアシラーゼが関与するが、その実体についてほとんど明らかになっていない。本研究は、トランスアシレ−ション反応の分子機構の理解のため、(1)アシルCoAアシルトランスフェラーゼによるCoA依存性トランスアシレーション反応および（2）ホスホリパーゼ (cPLA2γ) によるCoA非依存性トランスアシレーション反応などを解析しその意義を考察する。
- 第118回東京脂質談話会
日時 ： 平成16年1月21日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 深見 希代子 先生（東京薬科大学生命科学部ゲノム情報学）
演題 ： ホスフォリパーゼCデルタタイプの生理機能
要旨 ： イノシトールリン脂質代謝の要の酵素であるホスフォリパーゼC(PLC)の中でも、進化的に最も古いデルタタイプの遺伝子欠損マウスを網羅的に作製し、PLCデルタタイプが生命の基本的現象に関与する可能性を検討している。PLCδ1遺伝子欠損マウスは、毛のないマウスとして生まれ、表皮幹細胞の分化異常によって皮膚癌を高頻度で誘発することから、PLCδ1が分化の方向性の決定に重要な役割を担う可能性が高いことが明らかになった。またPLCδ4は生命の誕生の第一段階である受精時に必須な精子先体反応に関与することが判明するなど、個体でのそれぞれの役割分担がわかってきている。
- 第117回東京脂質談話会
日時 ： 平成15年10月15日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 佐藤 隆一郎 先生（東京大学大学院農学生命科学研究科）
演題 ： 核内における転写因子SREBPの活性制御機構と脂質代謝
要旨 ： 転写因子SREBPは小胞体膜蛋白質として合成された後に、２段階のプロセシングを介して切り出された活性型が核へ移行し、そこで脂質代謝関連遺伝子の転写をスイッチオンする。我々は、核内でのSREBPの活性制御機構について研究を進め、SREBPがユビキチン-プロテアソーム系により速やかに分解される事、新規修飾SUMO化による活性調節を受ける事実を明らかにした。また、小腸、肝臓では核内受容体HNF4と結合し、転写活性が亢進する事実を見出したので、SREBPと核内受容体のクロストークについても言及する。
- 第116回東京脂質談話会
日時 ： 平成15年7月16日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 小安 重夫 先生（慶應義塾大学医学部微生物学・免疫学教室／科学技術振興事業団（CREST））
演題 ： 抗原受容体シグナルにおけるPI3キナーゼの機能
要旨 ： 演者らは代表的な脂質キナーゼであるPI3キナーゼ（PI3K）、特にclass IA PI3Kの免疫系における機能を解析してきた。その結果、PI3KがＢ細胞や消化管肥満細胞の分化や抗原受容体シグナルに重要な役割を果たすこと、樹状細胞においてはToll-like receptor （TLR）下流でインターロイキン12の発現にかかわるシグナル伝達系に干渉し、液性免疫と細胞性免疫の調節に重要な役割を果たすことなどを明らかにしてきた。本講演ではＢ細胞抗原受容体とTLRのシグナル伝達系におけるPI3Kの機能に焦点を当てて考察したい。
参考文献
Suzuki H. et al. Science 283:390-392 (1999)
Fukao T. et al. Nat. Immunol. 3:295-304 (2002)
Fukao T. et al. Nat. Immunol. 3:875-881 (2002)
Suzuki H. et al. Nat. Immunol. 4:280-286 (2003)
Koyasu S. Nat. Immunol. 4:313-319 (2003)
- 第115回東京脂質談話会
日時 ： 平成15年4月16日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部教育研究棟 13階 第3セミナー室
演者 ： 酒井 寿郎 先生（東京大学先端科学技術研究センター システム生物医学ラボラトリー）
演題 ： 発生にかかわるwnt/lrpシグナルによる老化調節の解明
要旨 ： 我々はLRP5・Wntシグナルが骨代謝に加え、脂質・糖代謝にも関与していることをノックアウトマウスの樹立・解析により明らかにした。Wntシグナリングが耐糖能、老化を含め内分泌代謝に重要な役割を担うという新たなパラダイムはmetabolic syndromeとの関わりにおいて重要と考えられる。我々の研究は発生学におけるWntシグナリング研究から予測できない結果で、老化に対して新たな角度で迫るものである。
- 第114回東京脂質談話会
日時 ： 平成15年1月15日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 伊藤 俊樹 先生（東大医科研・腫瘍分子医学）
演題 ： 脂質−タンパク質間相互作用〜イノシトールリン脂質結合ドメインを中心に〜
要旨 ： イノシトールリン脂質はセカンドメッセンジャーの産生だけでなく、タンパク質との直接的な相互作用を介して機能する。近年、PHドメインやFYVEドメインと言ったイノシトールリン脂質結合ドメインが次々と同定されており、本リン脂質は細胞膜及びオルガネラ膜への局在化とタンパク活性制御を担う因子として注目を集めている。今回は、我々が同定した新規イノシトールリン脂質結合ドメイン群を中心に最近の知見を紹介する。
- 第113回東京脂質談話会
日時 ： 平成14年10月23日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 平井 博之 先生（株式会社ビーエムエル 研究開発1部 免疫研究課 研究員）
演題 ： プロスタグランジンD２受容体、CRTH２の発見から機能の同定まで
要旨 ： われわれは、ヒトヘルパーT細胞サブセットのTh１とTh２の発現比較により、Th２に選択的発現がみられるケモアトラクタント受容体様遺伝子CRTH２をクローニングした。その後、CRTH２がPGD２受容体であり、細胞の遊走に関与することを報告した。本セミナーでは、CRTH２リガンド同定の経緯を紹介するとともに、既知PGD２受容体DPとの比較から推測される、疾患におけるCRTH２の作用について考察したい。
- 第112回東京脂質談話会
日時 ： 平成14年7月24日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 花田 賢太郎 先生（国立感染症研究所・細胞化学部）
演題 ： スフィンゴ脂質合成の鍵酵素・セリンパルミトイル転移酵素：構造と機能および遺伝病
要旨 ： セリンパルミトイル転移酵素(SPT)は，スフィンゴ脂質生合成の初発段階を担い，スフィンンゴ脂質レベルを制御する鍵となる酵素と考えられている。SPTの構造と機能に関して，私たちが遺伝生化学的アプローチによって明らかにしてきたことを中心に紹介する。また，先天性知覚神経障害I型の原因変異となるSPTサブユニット上のミスセンス突然変異が，SPT酵素活性に及ぼす影響についても紹介する。
- 第111回東京脂質談話会
日時 ： 平成14年4月17日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 酒井 寿郎 先生（科学技術振興事業団（JST）創造科学技術推進事業（ERATO）柳沢オーファン受容体プロジェクト）
演題 ： 膜結合型転写因子のオルガネラ輸送による転写制御機構
要旨 ： 膜結合型転写因子sterol regulatory element-binding proteins(SREBPs)は小胞体膜上でステロールセンサーのSREBP cleavage activating protein(SCAP)と複合体を形成する。ステロールの減少に伴いゴルジ体に移動し、そこでSite-1（S1P）とSite-2プロテアーゼ（S2P）の段階的切断を受けて成熟型SREBPsとなって核内移行し、転写調節を行う。更に、ATF6もS1PとS2Pによる切断を受ける新たな膜結合型転写因子として同定された。このような膜貫通ドメイン内切断とオルガネラ輸送を伴う活性化機構、regulated intramembrane proteolysis (Rip)は、Notch、Ire、Amyloid precursor protein(APP)にも認められ、新たなシグナル伝達機構として注目されている。
- 第110回東京脂質談話会
日時 ： 平成14年1月16日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 山内 敏正 先生（東京大学大学院医学系研究科 糖尿病・代謝内科）
演題 ： 脂肪細胞による糖・脂質代謝の調節メカニズム
要旨 ： 肥満がインスリン抵抗性を基盤として糖尿病、高脂血症、高血圧といった生活習慣病を惹起することはよく知られているが、肥満がインスリン抵抗性を惹起するメカニズムは不明であった。我々は先ず脂肪細胞の大きさ、サイズの制御において核内受容体型転写因子PPARγとその転写共役因子CBPが極めて重要な役割を果たしていることを見出すと共に、脂肪細胞の肥大がインスリン抵抗性と強く結びついていることを見出した。次にその分子メカニズムとして肥大した脂肪細胞では脂肪酸燃焼を促進するアディポネクチンのようなインスリン感受性ホルモンの分泌が減少し、インスリン抵抗性惹起分子の分泌が増加していることを明らかにした。さらに脂肪組織が欠損した脂肪萎縮の状態ではインスリン感受性ホルモンが枯渇し、インスリン抵抗性が惹起されること、すなわちPPARγ活性・脂肪組織量・脂肪細胞サイズとインスリン抵抗性の関係はU字型を呈することを報告した。
References
T. Yamauchi et al. Nature Medicine 7:941-945, 2001
T. Yamauchi et al. J. Clin. Invest. 108:1001-1013, 2001
T. Yamauchi et al. J. Biol. Chem. 276:41245-41254, 2001
T. Yamauchi et al. Nature Genetics in press, 2002
- 第109回東京脂質談話会
日時 ： 平成13年10月17日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 佐々木 雄彦 先生（東京都臨床医学総合研究所 薬理研究部門）
演題 ： ホスホイノシチド代謝酵素の生理機能 -ノックアウトマウスを用いた解析-
要旨 ： Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)は、ホスホイノシチドの３位の水酸基をリン酸化しPI(3,4,5)P3を産生する脂質キナーゼである。なかでもClass I に分類されるPI3Kは細胞膜受容体刺激に伴い活性化され，多様な細胞機能の制御に関与する。我々は最近，PI3Kγの欠損マウスを作製・解析した。その結果，このPI3Kアイソザイム固有の機能や種々の病態との関連が明らかになった。当日は，PI3Kγとホスホイノシチドシグナリングの細胞遊走制御，発がんへの関与について考察し，我々が作製・解析を進めている他のホスホイノシチド代謝酵素（PTEN, SHIP1, 2）欠損マウスの表現型についても言及したい。
References
T. Sasaki et al. Science 287: 1040-1046 (2000)
T. Sasaki et al. Nature 406: 897-902 (2000)
- 第108回東京脂質談話会
日時 ： 平成13年7月25日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 多久和 陽 先生（金沢大学大学院医学系研究科 循環医科学専攻血管分子科学大講座）
演題 ： EDGファミリー受容体によるRhoファミリ−G蛋白質と細胞走化性の制御
要旨 ： 脂質メディエータースフィンゴシン−１−リン酸（S1P）は、G蛋白共役型受容体EDG（Endothelial differentiation gene）−１, EDG3, EDG5/AGR16, EDG6, EDG8を介して作用することが、近年確立された。S1Pの興味深い作用の一つに、細胞のタイプ特異的な運動の促進あるいは抑制効果が知られていた。各クロ−ン化受容体を選択的に発現する細胞を用いた解析から、EDG1, EDG3はRacを活性化して遊走を誘導するのに対して、EDG5はRac活性と細胞運動を抑制することが見い出された。EDG5はRac抑制に共役することが証明された最初のG蛋白共役型受容体である。
- 第107回東京脂質談話会
日時 ： 平成13年4月18日（水）18時〜19時
会場 ： 東京大学医学部1号館3階 微生物学セミナー室 S311
演者 ： 田口 良 先生（名古屋市立大学薬学部）
演題 ： リン脂質と脂質メディエーター解析への質量分析法の利用 ―シグナリング脂質のパスウエイ解析―
要旨 ： エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI-MS)による生体内リン脂質の網羅的解析と個々の脂質メディエーターの特異的同定法について述べ、この手法が、リセプターを介する各種の刺激により変動するシグナリング脂質等の微量成分の迅速な同定、定量、また未知の代謝産物の検出等に活用できる可能性を述べる。また、これら脂質メディエーターの生成機構解析への質量分析法の利用が、脂質分子の代謝パスウェイ解析にフォーカスしたメタボローム研究の有力なターゲットであることについて解説する。